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抗过敏益生菌与过敏性疾病的研究进展

更新:2017-5-10 16:44:27  整理:2017-5-10 16:48:26  来源:  次阅读
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导读:1.益生菌的定义及作用机制益生菌首先于1954年由Vergio所提出,1965年Lily与Stillwell将益生菌定义为可促进其他微生物生长之微生物,目前人们普遍认为益生菌是一种可用的微生物并且可促进或维持肠道内菌丛平衡,人体肠道内常见的益生菌包含了乳酸杆菌(Lactobacillus)及双歧杆菌( Bifidobacteria )

1.益生菌的定义及作用机制

益生菌首先于1954年由Vergio所提出,1965年Lily与Stillwell将益生菌定义为可促进其他微生物生长之微生物,目前人们普遍认为益生菌是一种可用的微生物并且可促进或维持肠道内菌丛平衡,人体肠道内常见的益生菌包含了乳酸杆菌(Lactobacillus)及双歧杆菌( Bifidobacteria )。于2002年,联合国粮食及农业组织(FAO)及世界卫生组织(WHO),将益生菌重新定义为活的微生物且在适当的摄取下有助于人体健康。

益生菌的作用大致上可分为三大类:

(1)益生菌可能可以调控人体的先天性免疫或是适应性免疫系统,因此可应用于感染疾病或是慢性疾病预防或治疗

(2)益生菌也可直接影响其他微生物或病原体,可用于预防或治疗肠道内感染,或者是重新调节肠道内菌丛

(3)益生菌也会影响到微生物的产物,像是毒素或人体产物,益生菌可能会使得毒素不活化或是帮助人体肠道解毒。

益生菌 (Probiotics) 已被证实是肠内的有益细菌,可以清除病源菌,也能改善人体免疫能力 (Isolauri et al., 2000)。人体肠胃内细菌种类可能超过500种,经过长期与人类共同演化,其中的奥妙才正要开始探讨。益生菌的定义是含有足量可以改变宿主胃肠道菌丛而产生有益健康效果的活性微生物制品 (Young et al., 2003) 。其中乳酸杆菌(Lactobacillus)或双歧杆菌( Bifidobacteria )最被广泛地使用。研究证实其可以耐胃酸及酵素,容易附着在结肠黏膜及在肠道中繁殖 (Kalliomaki et al., 2003) 。

益生菌的作用机转:藉由刺激乳酸分泌导致肠道PH值下降,产生有助于更多有益微生物生长的产物以及提升宿主对病原体的免疫反应 (Fioramonti et al., 2003)。

2.益生菌与儿童过敏的关联

儿童过敏性疾病起因可能是由于早期新生儿的胃肠道免疫失调以及无法建立正常健康的消化道微生物环境所产生。出生不满一个月新生儿的免疫反应由Th2组织介素支配控制 (Schmidt, 2004)。然而,在未满周岁期间,非过敏之新生儿的免疫反应会转变为以Th1组织介素为主的免疫反应,其因于连续暴露于各种不同的感染性抗原所刺激而成。在患有过敏体质的新生儿身上,此种转变情形会减弱。

一位学者Strachan在 1989年提出了卫生假说,即是过敏疾病流行的增加趋势乃归因于卫生和生活居住情况的改善、抗生素的使用以及家庭规模较小等因素,以致在幼龄时暴露于有微生物的环境减少了。使从婴儿期的Th2主导转换成Th1反应的情况消失 (Rautava et al., 2004)。

新生儿的胃肠道是无菌的,但经过一整年之后会殖满了许多微生物。这些微生物的来源有:产道、怀孕期母亲所摄取的食物、生产方法(自然产或剖腹产)、怀孕的周数、营养的来源(母奶或配方奶)、抗生素的使用等 (Young et al., 2003)。大肠是微生物繁殖的主要位置。这些微生物的种类超过五百种,其中包括了类细菌结构、乳酸菌、肠杆菌、链球菌、双歧杆菌、梭状芽孢杆菌等等。在产后初期,这些微生物与先天及后天性免疫力的活化作用有关:胃肠道中无微生物的动物,其胃肠淋巴细胞会减少,免疫球蛋白种类不足。而带有共生微生物繁殖存在的胃肠道会使免疫球蛋白增加、产生自然抗体、使免疫细胞在消化道黏膜渗透浸润以及在Peyer淋巴小结生发中心的形成。在胃肠道黏膜共生的微生物有助于寄主的保护性黏膜屏障,其藉由抑制致病微生物的繁殖及侵入人体。共生微生物经由竞争性抑制、限制病原体接进入、营养物、新陈代谢基质的产生。胃肠道黏膜屏障的破坏会导致抗原运输以及显露量增加、引起致敏作用而产生过敏疾病 (Tlaskalova et al., 2004)。检查过敏孩童的排泄物显示益菌的生长有延迟。以过敏孩童与非过敏孩童胃肠道微生物来做比较:非过敏性患者以乳酸杆菌(Lactobacillus)及Bifidobacteria较为常见,反之,过敏性患者则以金黄色葡萄球菌较为常见 (Bjorksten et al., 1999)。

3.益生菌应用在改善过敏性疾病

胎儿在母亲子宫中其肠道是属于几乎无菌的状态,但是胎儿出生后其肠道便被细菌定殖,出生1至3天的新生儿肠道首先由非致病性大肠杆菌优先定殖,此后肠道菌丛便由厌氧菌或是非致病性微生物双歧杆菌( Bifidobacteria )和真细菌( Eubacteria )所主导。人体肠道大约含有1014的微生物与人体本身保持稳定共生关系,可有效预防肠道感染或在胎儿早期有效刺激免疫系统发展成熟[8]。含乳酸的菌丛(lactic acid bacillus; LAB)在最近的研究中都已证实,可以有效的改变肠内吸收养分与致病菌的菌落比例,而使得营养吸收增加及免疫功能提升。

另外由于益生菌可以经由刺激肠内Peyer’s patch 所含的淋巴球,促进先天性免疫保护能力,可以减少因过敏而产生的免疫失衡现象(Th1与Th2 细胞激素不平衡) 。因此在近年来临床试验的结果,也发现早期摄取益生菌,也可减少婴儿异位性皮肤炎的产生,或症状减轻,相对的减少过敏性鼻炎的发生 (Boyle et al., 2006)。流行病学或动物实验皆指出在婴儿早期服用大量抗生素会破坏肠道菌群,而导致随后的过敏性疾病发生[9-10]。在2001年,Bjorksten藉由调查开发程度及过敏程度不同的国家来排除环境因子所造成的过敏疾病,发现出生一周内非过敏性婴儿肠道比过敏性婴儿肠道多十至一千倍之高的厌氧菌群( coagulase-negative staphylococci、enterococci、enterobacteria、lactobacilli ),且乳酸菌更常见于出生一个月至一年的非过敏性婴儿肠道中[11],代表婴儿肠道内菌群的发展具有抵抗过敏的能力[12]。许多研究已证明了益生菌可以应用在过敏疾病的预防及辅助治疗。

过敏体质的人,婴幼儿时期多以异位性湿疹表现,在长大过程中大多数会改善,然而鼻炎及过敏性鼻炎则逐渐明显,出现久咳或流鼻水等症状。乳酸菌在过敏性疾病预防方面的应用,2001年的一篇论文指出,对过敏高危险群孕妇及其新生儿在周产期给口服乳酸菌各一个月,可将宝宝湿疹的比率从四十六%减少到二十三%。且没有观察到任何的不良反应 (Kalliomaki et al., 2001)。研究追踪更发现,这群小孩在四岁时鼻炎及过敏性鼻炎的发生率也明显下降 (Kalliomaki et al., 2003)。国内也有类似的研究,且孕妇的过敏性鼻炎或痒疹也同时获得改善。在宝宝出生后的照顾方面,喂母乳至少四个月,并配合妈妈避免食用高致敏性食物,可以减少婴幼儿湿疹的发生(四十七%降到十五%)。服用乳酸菌可以有效减少过敏抗体,并减少肠道中坏菌的比率。连续使用四个月的乳酸菌,也可以使先天缺乏γ-干扰素的人(像是部分过敏体质的人)增加分泌。此外服用乳酸菌也可以使血中的IL-10增加,减少过敏 (Pessi et al., 2000)。此外,湿疹的幼儿使用六周的乳酸菌后,可以改善小肠的屏障功能,而使湿疹症状获得改善。如果宝宝已经发生异位性湿疹,喂母奶仍是最好的选择,可减少湿疹的严重程度。也可以使用高度水解的特殊配方奶治疗,至于换奶之外添加乳酸菌有没有更多好处,则还没有定论。国外曾对出生体重小于一千五百公克的新生儿给予乳酸菌治疗,并未出现不良反应,然而仍期待有更多的安全性报告出炉。

益生菌目前也多方面应用于临床过敏疾病的实验。依据流行病学的证据指出,单纯哺喂母乳有可能使新生儿增加在过敏性疾病上的风险,尤其是患有过敏性疾病的母亲,因为其母乳中缺乏调控免疫的物质,Huurre的研究团队则针对此点进行研究,在研究结果中显示服用益生菌的母亲,其母乳中TGF-β2的含量较服用安慰剂的组别高,而其婴儿的过敏现象较服用安慰剂的组别低[13]。Kukkonen的研究团队与Abrahamsson的研究团队于2007年各自发表的研究文献中,均发现给予孕妇于待产期及新生儿自出生后服用乳酸菌,能减少对于IgE相关过敏因子的敏感性[14-15]。另外在实验动物模式的研究,也发现喂食乳酸益生菌,过敏性皮肤炎也得到改善。但是对于异位性皮肤炎改善的机转,至今仍未清楚。我们曾经以双盲随机对照的方式进行临床试验,证实罗伊氏乳杆菌L.reuteri益生菌可以改善过敏性鼻炎及气喘病童的肺功能[18],唾液乳杆菌L. salivariius益生菌可以改善异位性皮炎的严重度[19]。

4.益生菌进一步的临床研究

过敏疾病,例如过敏性湿疹、荨麻疹、反复发作的过敏性鼻炎及过敏性鼻炎,在中国及其他已开发国家已成为严重的社会问题。之所以形成过敏疾病的流行程度的提升,是有原因的,这众所皆知的卫生假说为:婴幼儿接触免疫刺激病原体的机会愈少,愈容易引发过敏相关疾病的产生(Strachan, 1989)。最近的大样本研究也发现过敏疾病的发生,与人体内的共生菌丛及免疫反应有关。缺少适当的益生菌也会使Th1细胞数量下降,连续产生多种细胞激素促使免疫反应朝向Th2途径,形成体液免疫反应,例如IgE的产生及嗜伊红血球过多等(Romagnani, 1994; Holt, 1995)。因此,补充益生菌群与过敏疾病的改善有莫大的益处。但是如何使用及该如何使用不仅没有定论也缺少实证。少数的临床试验结果,并没有足够的信息来证明乳酸菌可以缓解过敏的不适,尤其是呼吸道方面的过敏。更何况东西方的饮食与环境差别也会影响肠道的菌丛分布,也可能影响益生菌的效果。

综观现今全球医学论文,对于益生菌的大型临床研究,始终围绕着欧美的人群所建立,乎略了饮食文化及人种基因型所可能造成的差异。因此以台湾十多年来的研究成果为基础,计划在国内进行最严谨的多中心随机双盲对照的临床试验,来评估益生菌组对儿童呼吸道过敏性疾病的改善效果。我们期待为华人子孙对于过敏的预防及治疗上,贡献最大心力。